Filminhalt: Der Mutant Nightcrawler (Alan Cumming) verübt ein Attentat auf den Präsidenten der Vereinigten Staaten und verfehlt nur knapp sein Ziel. Die Angst geht um im Weißen Haus und der Präsident ruft den militärischen Wissenschaftler General William Stryker (Brian Cox) auf den Plan, der die Mutanten auf der ganzen Welt vernichten will. Mit Hilfe einer selbstentwickelten Droge gelingt es Stryker Mutanten gefügig zu machen und sie für seine Zwecke zu nutzen. So erfährt er auch, dass Professor Charles Xaviers (Patrick Stewart) Schule eigentlich eine Erziehungsanstalt für junge Mutanten ist. Während Professor Xavier mit Cyclops (James Marsden) seinen alten 'Freund' Magneto (Sir Ian McKellen) in dessen Plastikgefängnis besucht und Storm (Halle Berry) und Dr. Grey (Famke Janssen) auf der Suche nach dem Attentäter sind, überfällt ein Sonderkommando unter der Führung von General Stryker in einer Nacht und Nebel Aktion die Schule, hat aber nicht mit der Anwesenheit von Wolverine (Hugh Jackman) gerechnet. Denn der ist immer noch auf der Suche nach seiner eigenen Vergangenheit. Dennoch stellt Stryker seine Fallen auf und lässt sie zuschnappen, denn auch Professor Xavier wird das Opfer eines perfiden Plans bei dem er selbst alle Mutanten mittels Gedankenkraft töten soll.